中新網(wǎng)北京3月10日電 (記者 孫自法)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR T細(xì)胞療法)被譽為白血病治療領(lǐng)域中的里程碑式突破，但因長期面臨復(fù)發(fā)、耐藥及療效衰減等臨床難題而一直備受關(guān)注。

　　創(chuàng)新策略顯著提升療效

　　記者從中國科學(xué)院過程工程研究所(過程工程所)獲悉，中國科學(xué)家團(tuán)隊最近創(chuàng)新提出一種兼具“細(xì)胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的連接子策略，并創(chuàng)制被形象稱為特制“雙面膠”的“鐵蛋白團(tuán)簇細(xì)胞連接子”(FACE)新劑型，在實驗室階段實現(xiàn)了對白血病CAR T細(xì)胞治療與化療的高效聯(lián)合。

　　這項白血病治療基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，由中國科學(xué)院過程工程所生物藥制備與遞送全國重點實驗室主任魏煒研究員、中國科學(xué)院院士馬光輝團(tuán)隊與相關(guān)醫(yī)院合作者共同完成，研究論文于北京時間3月10日凌晨在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》(Cell)發(fā)表。

　　基于創(chuàng)新策略，研究團(tuán)隊通過精準(zhǔn)“粘合”CAR T細(xì)胞與白血病細(xì)胞，大幅增強CAR T細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細(xì)胞，從而實現(xiàn)CAR T細(xì)胞治療與化療的高效聯(lián)合。

　　該創(chuàng)新策略無需基因改造，具有制備簡單、“即插即用”的優(yōu)勢，可適用于不同類型白血病及相應(yīng)靶點的CAR T細(xì)胞。通過多種復(fù)發(fā)難治白血病小鼠模型的體內(nèi)實驗和大量患者來源細(xì)胞的體外實驗驗證，均表現(xiàn)出顯著的療效提升。

　　創(chuàng)制出“雙面膠”新劑型

　　研究團(tuán)隊介紹說，臨床數(shù)據(jù)顯示，目前仍有超過50%的患者在接受CAR T細(xì)胞療法治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，主要原因之一是白血病細(xì)胞的抗原在治療壓力下表達(dá)降低，進(jìn)而產(chǎn)生免疫逃逸。以往研究中，為增強CAR T細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別能力，研究人員需要通過基因改造對CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行重新設(shè)計或更換靶點，研發(fā)周期長、成本高、流程復(fù)雜。

　　面對這些挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院過程工程所團(tuán)隊與南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院合作開展大量臨床樣本分析，發(fā)現(xiàn)不同類型及病程階段的白血病細(xì)胞及相應(yīng)靶點的同源CAR T細(xì)胞均特異性高表達(dá)CD71蛋白?；诖耍芯繄F(tuán)隊通過精準(zhǔn)調(diào)控溶劑環(huán)境和組裝條件，誘導(dǎo)CD71天然配體鐵蛋白進(jìn)行有序自組裝，創(chuàng)制出FACE新劑型。

　　FACE就像是特制的“雙面膠”：在CAR T體外培養(yǎng)過程中，F(xiàn)ACE通過結(jié)合CD71，穩(wěn)固地“粘”在CAR T細(xì)胞表面；進(jìn)入體內(nèi)后，F(xiàn)ACE的另一端則牢牢“抓住”白血病細(xì)胞表面的CD71，以此促進(jìn)CAR T細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別和殺傷，提升CAR T細(xì)胞的抗原敏感性。

　　研究團(tuán)隊在正?？乖降陌籽』颊邅碓串惙N移植(PDX)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，僅需傳統(tǒng)CAR T細(xì)胞1/5的治療劑量，F(xiàn)ACE-CAR T細(xì)胞即可達(dá)到同樣的療效，同時還能顯著降低細(xì)胞因子釋放綜合征等副作用風(fēng)險。而在白血病細(xì)胞表面抗原密度降至正常值10%以下時，傳統(tǒng)CAR T細(xì)胞已基本失效，難以遏制白血病進(jìn)程，但FACE-CAR T細(xì)胞仍能有效識別并清除體內(nèi)白血病細(xì)胞，PDX小鼠生存率達(dá)100%。

　　臨床轉(zhuǎn)化展現(xiàn)多重優(yōu)勢

　　在本項研究中，研究團(tuán)隊還巧妙利用鐵蛋白的籠型結(jié)構(gòu)，創(chuàng)制了載藥細(xì)胞連接子FACED。他們將三氧化二砷、長春新堿、柔紅霉素、阿糖胞苷等多種臨床化療藥物裝載進(jìn)FACE中直接遞送到白血病細(xì)胞，開展CAR T細(xì)胞治療和化療的高效聯(lián)合實驗。

　　結(jié)果顯示，F(xiàn)ACED-CAR T細(xì)胞能夠有效治療初始負(fù)荷高達(dá)40%且抗原低表達(dá)白血病PDX小鼠模型。此外，F(xiàn)ACED-CAR T細(xì)胞不僅能增強對低表達(dá)抗原白血病細(xì)胞的殺傷，還能高效清除體內(nèi)抗原陰性的“逃逸”白血病細(xì)胞，有望克服CAR T細(xì)胞治療過程中由于抗原表達(dá)缺失導(dǎo)致的白血病復(fù)發(fā)。

　　在臨床轉(zhuǎn)化潛力方面，創(chuàng)新劑型FACE也展現(xiàn)出安全性高、操作簡便、驗證充分、可預(yù)測性等多重優(yōu)勢。

　　安全性上，F(xiàn)ACE由人體內(nèi)源成分鐵蛋白和FDA批準(zhǔn)材料聚乙二醇組成，生物相容性好；操作上，30分鐘共孵育即可錨定于CAR T細(xì)胞表面；驗證上，通過使用20余種高度貼近臨床的白血病PDX模型及人源化模型和超過250例臨床樣本，系統(tǒng)評估臨床前安全性和療效，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

　　可預(yù)測性上，研究團(tuán)隊構(gòu)建首個FACE體系增效數(shù)據(jù)庫和預(yù)測模型，覆蓋多種白血病亞型、不同病程階段以及復(fù)發(fā)耐藥場景，預(yù)測平均誤差僅1.4%，為未來患者篩選和治療方案制定提供了便捷的預(yù)測工具。

　　據(jù)悉，中國科學(xué)院過程工程所魏煒研究員和馬光輝院士團(tuán)隊近年來創(chuàng)制出一系列仿生遞送新劑型，在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病和炎癥性疾病的防治，其中6個劑型已通過醫(yī)院倫理批準(zhǔn)進(jìn)入個體化臨床研究。(完)